• Mecanismos epigenéticos (modificaciones posttraduccionales de las histonas, RNA no codificantes largos, arquitectura nuclear y complejos remodeladores) que regulan la expresión de genes en Plasmodium falciparum.

• Mecanismos epigéneticos que participan en el desarrollo del cáncer pancreático (modificaciones postraduccionales de las histonas , variantes de histonas).

• Identificación de bio-marcadores epigenéticos para el diagnóstico del cáncer de páncreas.

• Mecanismos epigéneticos que participan en el mantenimiento de células troncales cancerosas pancreáticas (microRNAs, variantes de histonas  e hidroximetilación del ADN).

• Desarrollo de epi-drogas contra el cáncer pancreático.

Colaboraciones con:

• Dr. Artur Scherf. Institut Pasteur. Unité des Interaction Hote-Parasite. Paris Francia.

• Dr. Félix RecillasTarga, Instituto de Fisiología Celular. Universidad Nacional Autónoma de México. México, D. F.

• Dra. Nancy Guillén Instituto Pasteur, Unité des InteractionHote-Parasite. Paris Francia.

• Dr. Santiago Martínez Calvillo. Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México.

• Dr. Miguel Ángel Vargas Mejía. Departamento de Biomedicina Molecular CINVESTAV-IPN. Unidad Zacatenco

• Dr. Roberto Herrera Goepfer. Departamento de Patología, Instituto Nacional de Cancerología, Ciudad de México

• Dra. Hernández-Montes Georgina. Coordinación de la Investigación Científica, Red de Apoyo a la Investigación. Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad Universitaria, Ciudad de México

Campo de especialización: Biología Molecular, Transcripción. Epigénetica

Publicaciones

• Artículos de investigacíón publicados indexados: 59

• Artículos de investigación en extenso: 4

• Artículos de Divulgación 4

• Capítulos de libros Nacionales:     4

• Capítulos de libros Internacionales:     4

• Número de citas a mis publicaciones:2811

Dirección de tesis

• Doctorado:     9.

• Maestría:     32.

• Licenciatura:     2

Congresos:     93

Honores y premios

• 1992. Medalla Gabino Barreda en el Doctorado por la Universidad Nacional Autónoma de México.

• 1992. Mención honorífica en el examen de grado de Doctorado. Universidad Nacional Autónoma de México

• 1993 - 1993. Premio, Lola e IgoFlisser por la mejor tesis Doctoral en Parasitologia

• 1994. Beca,  Foundationpour la Recherche  Médicale.

• 1995. Beca, Pasteur-Weizmann.

• 1996. Beca, Foundationpour la Recherche  Médicale.

• 2007 - 2006. Premio, Lola e IgoFlisser por la mejor tesis Doctoral en Parasitología a mi estudiante de Doctorado Omar Khayyan Ruvalcaba

• 2006. Mención Honorifica, Premio Lola e IgoFlisser por la mejor tesis Doctoral en Parasitología de mi estudiante de Doctorado Dvorak Montiel Condado.

DONATIVOS

Internacionales

1. European Union for research and technical development (1999-2002) "Adhesion of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes to host glycosaminoglycans and de-sequestration studies in Saimiri monkeys".  Durantes tres años a partir del 9 de marzo de 1998.

2. Proyecto Bilateral México-Francia ANR-CONACyT " Paractin: Impact of actin and actin related proteins in parasitic human infections".  Durantes tres años a partir del Julio del 2011 a Julio del  2014.

Nacionales

1. CONACyT Mèxico (1998-2000) "Estudio Molecular y Celular del gen var-CSA de Plasmodiumfalciparum y su relación con Malaria Maternal".

2. CONACyT México (2001- 2004) “Aislamiento y caracterización de promotor del gen var- 2CSA de Plasmodiumfalciparum “.

3. CONACyT México (2005-2008). “TATA Bindingprotein factores asociados a TBP” 

4. CONACyT México (Junio 2008 a Junio 2011). “Identificación de factores nucleares que interaccionan con la región subtelomérica Rep20 en Plasmodiumfalciparum”.

5. CONACyT (México)  Enero 2013 a Enero 2016. “Procesamiento del extremo amino terminal de la histona H3 en P. falciparum: un probable mecanismo epigénetico”

6. Donativo otorgado por FONSEC SSA/IMSS/ISSTE Fondo Salud. Para desarrollar el proyecto intitulado “Identificación de biomarcadoresepigeneticos presentes en el torrente sanguíneo de pacientes con cáncer de páncreas, como prueba de diagnóstico”. Abril 2017- Julio 2021.

• Ávila-López PA., Guerrero G., Nuñez-Martínez HN., Peralta-Alvarez CA., Hernández-Montes G., Álvarez-Hilario LG., Herrera-Goepfert R., Albores-Saavedra J, Villegas-Sepúlveda N, Cedillo-Barrón L., Vargas M., Recillas-Targa F. and Hernández-Rivas R. H2A.Z overexpression suppresses senescence and chemosensitivity in pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncogene. Feb 24.doi: 10.1038/s41388-021-01664-1.Factor de Impacto 7.971.

• Lozano-Amado D, Ávila-López PA, Hernández-Montes G, Briseño-Díaz P, Vargas M, Lopez-Rubio JJ, Carrero JC, Hernández-Rivas R. (2020) A class I histone deacetylase is implicated in the encystation of Entamoeba invadens. Int J Parasitol. 50(12):1011-1022. doi: 10.1016/j.ijpara.2020.05.014. Factor de impacto 3.872.

• Pérez-Olais JH, Ruiz-Jiménez F, Calderón-García EJ, De Jesús-González LA, Hernández-Rivas R, Del Angel RM (2019). The activity of Aurora kinase B is required for dengue virus release. Virus Res 274:197777. doi: 10.1016/j.virusres.2019.197777. Factor de Impacto 2.736.

• Herrera-Solorio AM, Vembar SS, MacPherson CR, Lozano-Amado D, Meza GR, Xoconostle-Cazares B, Martins RM, Chen P, Vargas M, Scherf A, Hernández-Rivas R. (2019). Clipped histone H3 is integrated into nucleosomes of DNA replication genes in the human malaria parasite Plasmodium falciparum. EMBO Rep. 20(4). pii: e46331. doi: 10.15252/embr.20184633. Factor de Impacto 7.497.

• Casique-Aguirre D, Briseño-Díaz P, García-Gutiérrez P, la Rosa CHG, Quintero-Barceinas RS, Rojo-Domínguez A, Vergara I, Medina LA, Correa-Basurto J, Bello M, Hernández-Rivas R, Del RocioThompson-Bonilla M, Vargas M. (2018). KRas4B-PDE6d complex stabilization by small molecules obtained by virtual screening affects Ras signaling in pancreatic cancer. BMC Cancer. 18(1):1299. doi: 10.1186/s12885-018-5142-7. Factor de Impacto 3.150.

• Cruz-Nova P, Schnoor M, Correa-Basurto J, Bello M, Briseño-Diaz P, Rojo-Domínguez A, Ortiz-Mendoza CM, Guerrero-Aguirre J, García-Vázquez FJ, Hernández-Rivas R, Thompson-Bonilla MDR, Vargas M. (2018). The small organic molecule C19 binds and strengthens the KRAS4b-PDEd complex and inhibits growth of colorectal cancer cells in vitro and in vivo. BMC Cancer. 1;18 (1):1056. doi: 10.1186/s12885-018-4968-3. Factor de Impacto 3.150.

• Sierra-Miranda M, Vembar SS, Delgadillo DM, Ávila-López PA, Herrera-Solorio AM, Lozano Amado D, Vargas M, Hernandez-Rivas R. (2017). PfAP2Tel, harbouring a non-canonical DNA-binding AP2 domain, binds to Plasmodium falciparum telomeres. Cell Microbiol. 19(9). doi: 10.1111/cmi.12742. Epub 2017. doi: 10.1111/cmi.12742. Factor de Impacto 4.3.

• Romero- Meza G, Ramírez DE, Florencio-Martínez LE, Román-Carraro FC, Manning-Cela R, Hernández-Rivas R, Martínez-Calvillo S. (2017). Maf1 is a negative regulator of transcription in Trypanosoma brucei. Mol. Microbiol. 103(3):452-468. doi: 10.1111/mmi.13568.Factor de impacto 3.816.

• De la Rocha C, Pérez-Mojica JE, León SZ, Cervantes-Paz B, Tristán-Flores FE, Rodríguez-Ríos D, Molina-Torres J, Ramírez-Chávez E, Alvarado-Caudillo Y, Carmona FJ, Esteller M, Hernández-Rivas R, Wrobel K, Wrobel K, Zaina S, Lund G. (2016). Associations between whole peripheral blood fatty acids and DNA methylation in humans. Sci Rep. 16(6): 25867. doi: 10.1038/srep25867. Factor de impacto 3.998.

• Lozano-Amado D, Herrera-Solorio AM, Valdés J, Alemán-Lazarini L, Almaraz-Barrera M. de J, Luna-Rivera E, Vargas M, Hernández-Rivas R. Identification of repressive and active epigenetic marks and nuclear bodies in Entamoeba histolytica. Parasites and Vectors. 2016 148(9):19. doi: 10.1186/s13071-016-1298-7. Factor de Impacto 3.430.

• Dr. Eric Genaro Salmerón Bárcenas. Auxiliar de Investigación

• Héctor Iván Saldivar Cerón. Estudiante de Doctorado

• Eustolia Isabel Quintanilla Mora. Estudiante de Doctorado

• Leonardo Martínez Cisneros. Estudiante de Maestría

• Dra. Rosaura Hernández Rivas

Nuestro grupo ha encontrado que la arquitectura de la cromatina tiene un papel relevante en regular la expresión de los genes var los cuales en Plasmodium falciparum codifican para la proteína PfEMP-1. Esta proteína está implicada en la citoadherencia y variación antigénica dos eventos claves en la patogenicidad de Plasmodium. Además encontramos que la heterocromatina telómerica no solo tiene un papel estructural sino que puede regular la expresión de genes de virulencia al extender la heterocromatina telomérica hacia los genes de virulencia (los cuales en este parasito se encuentran adyacentes a los telomeros) lo que conlleva a la represión transcripcional (reversible) de estos genes por un mecanismo conocido como Efecto de Posición de Telómeros o TPE. También demostramos que los telómeros de este parásito se transcriben y que estos transcritos largos no codificantes de proteínas (long non coding RNA) probablemente participen en regular la expresión de genes. Adicionalmente hemos encontrado que la histona H3 de Plasmodium es procesada de manera estadio específico y que esta versión corta de la histona H3 participa en regular la expresión de genes implicados en la replicación. Por lo que nosotros proponemos que la proteólisis de la histona H3 es otro mecanismo epigénetico que emplea el parásito para introducir cambios en la arquitectura de la cromatina.

Recientemente, hemos iniciado una línea de investigación enfocada al estudio del cáncer de páncreas a nivel epigénetico. Elegimos estudiar al adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), porque es el cáncer de páncreas más común, el cual es una neoplasia infiltrante, casi siempre mortal, refractaria a los tratamientos convencionales y, en consecuencia, tiene una tasa de supervivencia de tan solo cinco años en el 8% de los pacientes y una tasa de mortalidad de hasta el 95%. Además de que los pacientes rara vez presentan síntomas. En lo que respecta a su tratamiento la gemcitabina (un análogo de pirimidina), ha sido la estrategia quimioterapéutica de primera elección para el combate contra el ACDP durante muchos años (86). Sin embargo, esta quimioterapia ha resultado ser efectiva en tan solo el 23.8% de los casos de ACDP debido principalmente al denso estroma tumoral que conduce a una escasa difusión del fármaco aunado a el posterior desarrollo de quimio resistencia a esta droga.

Actualmente se ha demostrado que las células troncales cancerosas (CTC), presentes en el tejido tumoral juegan papeles críticos en la resistencia a tratamiento contra el cáncer y son responsables de la metástasis en varios tumores malignos humanos, incluyendo el PDAC. Las CTC son células tumorales inmortales que se encuentran en tal solo el 1% de las células que constituyen la masa tumoral y que tienen la capacidad de autorrenovarse, producir progenie diferenciada, formar tumores en ratones y formar esferoides no adherentes llamados esferas tumorales in vitro. Por lo que entonces, está claro que, para tener un impacto sustancial en el cáncer de páncreas, es necesario erradicar las células troncales pancreáticas (paCTC). En este sentido en hemos encontramos que la reducción de los niveles de H2A.Z en células tumorales de páncreas disminuye 10 veces la cantidad de células troncales cancerosas. Por lo que de corroborarse el papel que H2A.Z tiene en el mantenimiento de las células progenitoras pancreáticas, esta histona podría ser considerada como un blanco terapéutico contra PDAC, y emplearse para el desarrollo de una epi-droga.

Todo este conocimiento ha sido generado por emplear técnicas tan novedosas como:

• Inmunoprecipitación de la cromatina (DNA-ChIP)
• Ensayos de retardamiento de DNA y RNA
• Northwestern y Southwestern
• RNA /DNA oligonucleótido pulldown
• Ensayos de hibridación in situ por emplear sondas de DNA o RNA (FISH –RNA/DNA)
• Run-on
• Clonación en cromosomas artificiales de levadura (YAC)

Los RNA no codificantes largos  (RNAnc) provenientes de los telómeros y de las regiones subteloméricas definen  un nuevo subdominio en el núcleo de P. falciparum. (A) Las señales obtenidas mediante la técnica  de RNA –FISH se muestran en rojo, las señales de DNA-FISH están marcadas en verde. Las señales del RNAnc de TARE6 y del DNA telomérico no colocalizan en la etapa de anillo, pero en la etapa de esquizonte tardío algunos clusters telomericos son transcritos y colocalizan con el RNA ncTARE-6. (B) Los núcleos de P. falciparum presentan una compleja arquitectura nuclear con varios subcompartimentos que se localizan en la periferia nuclear como son: los clusters teloméricos, el sitio d expresión para los genes var, nucléolo y el compartimento para losRNAnc. (C) Las señales de RNA-FISH se muestran en rojo (TARE-6) y las señales de DNA-FISH del DNA ribosomal 28S se observan en verde. Las señales del DNAr 28S y del transcrito del RNAnc para TARE-6 no colocalizan. (D) RNA-FISH de dos colores un transcrito proviene del RNA var2CSA (verde)  mientras que el transcrito para el RNAnc  TARE-6 se observa en rojo. Las señales de ambos transcritos no colocalizan. En todas las imágenes el DNA fue teñido con DAPI (blue). 70 núcleos fueron analizados en dos experimentos independientes.

Fig 1. Neutrophil adhering to an endothelial monolayer

Fig 2. Extravasated neutrophils in an inflamed cremaster muscle: whole mount stain for PECAM-1 (green) and MRP-14 (red)

Fig 3. Colonic crypt epithelium stained for GBP-1 (green), CAR (red) and nuclei (blue)

Fig 4. Colonic epithelial cell line HT29 stained for GBP-1 (green) and CAR (red) in xy- and xz plane

Fig 5. Actual workgroup (2014)

Fig.6 Celebration for the first publication in the lab